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Pressemitteilung | Rechtliche Bewertung

Fachlich, sachliche und rechtliche Bewertung zum Beschluss des G-BA der Richtlinie: „Aussetzung der Bewertung der Proteomanalyse zur diagnostischen Erkennung der diabetischen Nephropathie (DN) zum 30. Juni 2020“


I.

Der Beschluss des G-BA vom 15.09.2016 über die Richtlinie zur Aussetzung der Bewertung der Proteomanalyse ist wegen der zwingend nach § 135 SGB V vorgesehenen aber ausgeschlossenen Bewertung nach dem Stand des medizinischen Wissens bzw. dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, die rechtliche Genehmigung zu versagen.

Durch die rechtsfehlerhafte Bewertung werden pro Jahr massiv 200.000, bis zum Jahr 2020 sind es 800.000, Diabetiker geschädigt, die irreparable Schäden an den Nieren und Herz-Kreislaufsystems erleiden und deren Folgen, wie Dialyse, Transplantation und Herzinfarkt nicht mehr zu vermeiden sind. Bei rechtmäßiger Bewertung der Proteomanalyse kann durch die frühere Erkennung die leitliniengerechte Behandlung die Folgen bei wirtschaftlicher Kostenreduktion vermieden oder zumindest erheblich herausgezögert werden. Der deutschen Bevölkerung und dem Ansehen Deutschland entsteht ein inakzeptabler Schaden. Deutschland hat sich zudem völkerrechtlich verpflichtet, mit der Unterzeichungen der UN-Deklarationen von 1998 und 2011, die Bedrohung der westlichen Zivilisation durch die Folgeerkrankungen des Diabetes und damit auch Folgeerkrankungen, wie Nieren- und Herz-Kreislauf Erkrankungen, abzuwenden.

Rechtswidrig werden alle Studienbeweise von der Bewertung ausgeschlossen und der Stand des medizinischen Wissens bzw. Erkenntnisse als unbeachtliches "Eminenz-Wissen" (Schriftsatz des G-BA) bezeichnet und ignoriert. Zudem hätte eine Bewertung nach § 25 SGB V in Verbindung der eigenen Rechtssetzung des G-BA nach § 10 VerfO erfolgen müssen.

Niemals zuvor wurde ein diagnostischer Test mit einer derartig hohen Qualität an relevanten Studienbelegen, die alle in renommierten Journalen publiziert wurden, nachgewiesen.

 

II.

Der Beschluss des G-BA, die Richtlinie zu Untersuchungs- und Behandlungsmethode der vertragsärztlichen Versorgung zu ändern:

„11. Proteomanalyse im Urin zur Erkennung einer diabetischen Nephropathie bei Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus und arteriellem Hypertonus.

Die Aussetzung der Beschlussfassung erfolgt mit der Maßgabe, dass die im Rahmen der Bewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) aufgeworfenen ungeklärten Fragen aussagekräftige wissenschaftliche Unterlagen innerhalb der vom G-BA festgelegten Frist bis zum 30. Juni 2020 beantwortet werden.“

ist rechtswidrig erfolgt, weil:

1.

Die vom G-BA aufgeworfenen ungeklärten Fragen bestehen nicht und sind an Hand des aktuell zu wertenden medizinischen Wissens mit der Prüfung der vorliegenden Studien, die eine sehr hohe Aussagekraft zum Nachweis der früheren und erheblich besseren Erkennung der DN besitzen und in der Fachwelt, wie der Europäischen Nephrologen-Organisation ERA/EDTA und der FDA („Letter of Support“), eine hohe Akzeptanz erhalten haben, zu beantworten.

Der G-BA hat sich der Bewertung des IQWiG angeschlossen. Danach habe das IQWiG keine „wissenschaftlichen Studien identifizieren“ können und für „0“ benannt, die für eine Bewertung des Nutzens geeignet wären.

Das IQWiG sieht sich allein zur Prüfung des diagnostischen Nutzens nicht in der Lage und erweitert die Prüfung während des Verfahrens zusätzlich auf den therapeutischen Nutzen, der nur durch eine randomisierte Studie (RCT) auf den harten Endpunkt wie Tod, Herzinfarkt, Dialyse, zu „einer diagnostisch-therapeutischen Strategie“ den patientenrelevanten Nutzen bzw. Schaden darzulegen habe.

Im Weiteren, so der G-BA und das IQWiG, sei die „diagnostische Güte“ nicht zu bewerten, da für den indikationsgemäß frühen Zeitpunkt der Proteomanalyse kein gültiger Referenztest vorliegt. Die prognostische Güte sei wegen der fehlenden Studien ebenfalls unklar.

Rechtsfehlerhaft ist nicht nur das Ergebnis des IQWiGs valide Studiendaten unbewertet auszuschließen, dem sich der G-BA anschließt, sondern auch die Auswahl des beurteilenden Studienleiters Prof. Sauerland vom IQWiG. Als Chirurg, mit Transplantationen betraut, hat er keine wissenschaftliche Expertise in der internistischen Medizin, ‎speziell in der Nephrologie, und ist zur Bewertung von medizinisch, nephrologischen Sachfragen ungeeignet. Daher ist die Auswahl eines Chirurgen als Gutachter grobfahrlässig und kann zu keiner neutralen fairen und sachgerechten Bewertung führen. Ziel der Proteomanalyse ist die Vermeidung von Nierentransplantationen und Dialysen. Der vollkommene Ausschluss aller Studien über die Proteomanalyse ist auch Ausdruck der objektiv nicht vorhandenen wissenschaftlichen Qualität zur Bewertung.

Das IQWiG fügt in seiner Presseerklärung vom 13.11.2015 über die Proteomanalyse als persönlichen Kommentar des Prof. Sauerland hinzu: „Vollmundige PR, aber keine Nutzenbelege.“ Das belegt, dass eine sachgerechte Bewertung nach den medizinischen Stand des Wissens bzw. Erkenntnisse nicht vorurteilsfrei und auf sachfremde Kriterien erbracht wurde.

Aus welchen Gründen alle nachstehenden Studien keiner Bewertung unterzogen wurden, ist nicht erkennbar und weder vom IQWiG noch vom G-BA dargelegt. Der G-BA nennt die Studienergebnisse und den Stand des medizinischen Wissens „Eminenz-Wissen“, das unbeachtlich sei, wenn nicht die geforderte Prüfung einer RCT auf den Endpunkt und eine Nachweisprüfung durch einen Referenztest möglich ist.

Der Beschluss zur Aussetzung des Bewerbungsverfahrens zum 30.6.2020 ist auch hinsichtlich der Anforderung an das Studienergebnis der PRIORITY Studie nicht klar und stellt Erwartungen auf, die durch die vorliegenden Studien über die Proteomanalyse wissenschaftlich belegt sind, aber rechtswidrig ausgeschlossen wurden:

 

2.

Erkenntnisanforderung des G-BA (S. 4 der Begründung) an die PRIORITY-Studie ist in vier Punkten unterteilt:

a)

kann die Proteomanalyse zwischen Hoch- und Niedrig -Risikopatienten unterscheiden:

In folgenden Studien hat die Proteomanalyse diese Unterscheidungen und eine signifikant bessere prognostische Güte als der derzeit eingesetzte klinische Standard, Albuminurie oder eGFR, bewiesen:

- In Zürbig et al. wurden normalbuminurische Diabetes Patienten eingeschlossen. Die Proteomanalyse konnte die Patienten unterscheiden, die im weiteren Verlauf der Studie eine Makroalbuminurie aufwiesen von denen, die weiterhin unauffällig waren. Hierbei konnte die Proteomanalyse die Entwicklung zur Makroalbuminurie im Mittel 4-5 Jahre vorher erkennen. Die prognostische Güte wird anhand des positiven und negativen prädiktiven Wertes (PPV und NPV) bestimmt. Bei der Untersuchung von Proben der Diabetespatienten, die normalbuminurisch waren, lag bei der Proteomanalyse der positive prädiktive Wert (PPV) bei 95% und der negative prädiktive Wert (NPV) 85%. Da die Normalbuminurie als Einschlusskriterium verwendet wurde, kann bei dem klinischen „Goldstandard“ Albuminurie nur der NPV von 75% errechnet werden.

- In Roscioni et al. wurden Patienten mit einem Übergang von Normo- zur Mikroalbuminurie oder von Mikro- zur Makroalbuminurie durch eine Nachuntersuchung nach 3,3 Jahren definiert. Die Proteomanalyse konnte in dieser Studienkohorte das Auftreten der Mikro- oder Macro-Albuminurie signifikant voraussagen. Da in dieser Studie der „Goldstandard“ Albuminurie als kategorische Variable benutzt wurde, kann hier garkeine diagnostische Güte bestimmt werden. Für die Proteomanalyse ergibt sich bei den normalbuminurischen Patienten ein PPV von 83% und ein NPV von 55%. Bei den mikroalbuminurischen Patienten lagen PPV und NPV jeweils bei 75%.

- In Schanstra et al., eine cross-sektionale, multizentrische Kohorte aus 1990 Patienten, bei der von 522 Patienten auch Follow-up Daten zur Verfügung standen. Im Ergebnis übertraf die Proteomanalyse die Albuminurie in Zuverlässigkeit und Genauigkeit deutlich: Die Vorhersage über das rasche Fortschreiten der Nierenerkrankung konnte durch die Proteomanalyse um 30% gegenüber der Albuminurie höchst signifikant verbessert werden. Zur Prognose der Patienten, die rasch eine Nierenerkrankung entwickeltn werden, lag bei der Proteomanalyse der PPV bei 75% und der NPV bei 79%. Im Gegensatz dazu war beim „Goldstandard“ Albuminurie der PPV 67% und der NPV 72%.

- In Pontillo et al., umfasste die Studie 2.672 Patienten mit unterschiedlichen CKD-Stadien. Hier wurde die prognostische Qualität der Proteomanalyse mit der prognostische Qualität von Albumin verglichen, um die Entwicklung der Nierenerkrankung vorherzusagen. Die Ergebnisse zeigten, dass die Proteomanalyse die Erkrankung in den frühen Stadien signifikant besser detektiert als alle herkömmlichen Parameter. In der frühen Phase der Nierenerkrankung (CKD-Stadium 1) lag bei der Proteomanalyse bezüglich der Prognose einer rasch voranschreitenden Nierenerkrankung der PPV bei 71% und der NPV bei 78%. Der „Goldstandard“ Albuminurie zeigte lediglich einen PPV von 25% und einem NPV von 77%.

 

b)

Die weitere Anforderung ist sehr ungenau, weil der G-BA die „patientenrelevanten Endpunkte“ nicht benennt, die in dem Design der PRIORITY Studie mit der Albuminurie angegeben sind und nicht dem geforderten harten Endpunkt einer RCT des IQWiG entsprechen. Kernaussage der PRIORITY-Studie soll nach dem Design sein, ob das generische Medikament „Spironolacton“ innerhalb der durch die Proteomanalyse definierte high-Risk Gruppe im Vergleich zur Placebo-Therapie einen patientenrelevanten Vorteil darstellt. Daran kann nicht das Schicksal der genauen und besseren Diagnostik durch die Proteomanalyse geknüpft sein, wie der G-BA behauptet.

Der G-BA hat sich selbst über den medizinischen Stand des Wissens, erhoben, weil er nicht die Studien bewertet, die unter der herkömmlichen Therapie in Verbindung der früheren Erkennung bereits einen signifikanten Therapieerfolg festgestellt haben. Siehe hierzu die Studien von Schievink et al. Eur J Prev Cardiol. 2015 und Gregg et al. NEJM 2015.

Die Forderung des G-BA bezieht sich auf eine „spezifische Therapie“, die er nicht benennt, aber auf die Spironolacton-Verwendung beziehen könnte. In Anbetracht der vielen Möglichkeiten der zur Verfügungen stehenden Therapien bei der frühen Erkennung, auch der Lebensveränderung, siehe auch Gesundheitsuntersuchungs-Richtlinie und § 25 SGB V, kann sich der G-BA nicht über die ärztliche Kunst erheben und nur eine Therapie vorschreiben. In der genannten Richtlinie heißt es ausdrücklich zu A.2: „Die durchzu-führenden ärztlichen Maßnahmen sollen sich insbesondere auf die Früherkennung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Nierenerkrankungen sowie des Diabetes mellitus erstrecken. Sie sollen zur Früherkennung der betreffenden Krankheiten die jeweils relevanten Risikofaktoren einbeziehen.“

Nach dem Stand des medizinischen Wissens und Erkenntnisse, in Anbetracht der umfangreichen Studien und der Akzeptanz u.a. von der ERA/EDTA und der US-Regulierungsbehörde, der FDA, ist der positive Befund der Proteomanalyse solch ein relevanter Risikofaktor, der nach Leitlinie eine vorhandene Therapierung auslöst und wird bereits in mehreren Übersichtsartikeln bedeutender medizinischer Fach-Journale zur Anwendung empfohlen.

Die gesamte diagnostisch-therapeutische Kette zum Beleg des Patientennutzens steht schon heute zur Verfügung. Die Studienbelege sind eindeutig. Die frühere Erkennung bedingt durch die frühere Intervention stellt bereits einen signifikanten erheblich besseren Patientennutzen, wie in Schievink et al. und Gregg et al. (siehe oben) ausführt und in den Leitlinien der Fachgesellschaften dargelegt ist, da.

c)

Weiterhin will der G-BA in der Low-risk Patientengruppe der PRIORITY Studie eine randomisierte Therapie mit Spironolacton eingeschlossen wissen und sich vorbehalten, in einer weiteren Studie dieses Ziel zu Grunde zu legen. Dies dient jedoch in keiner Form zur Demonstration der diagnostischen Güte des Proteom-Tests, nur zur Untersuchung inwiefern Spironolacton Therapie auch bei Low-risk Patienten einen Vorteil erbringen könnte. Mithin ist dieser Vorschlag im Zusammenhang mit der Prüfung der Proteomanalyse vollkommen irrelevant.

Ein Vorteil einer Spironolacton Therapie in der Low-risk Patientengruppe ist zusätzlich auch in den Vorschlägen des G-BA nicht definiert. Des weiteren wird eine solche Studie kaum die Zustimmung der Ethikkommission erhalten, da das Medikament relevante Nebenwirkungen aufweist und kein Nutzen für die Patienten erwartet wird.

Diese objektive Unmöglichkeit von Studienerfordernissen stellt nicht nur der G-BA, sondern auch das IQWiG mit einer RCT auf den Endpunkt auf. Weder sind die erforderlichen Ethikvoten zu erhalten, noch kann sich wegen der Multimorbidität diabetischer Erkrankungen nach ca. 20-jähriger Studiendauer, irgendein idealtheoretischer Erkenntniswert einstellen und ist auf eine Unmöglichkeit der Erbringung gerichtet. Um eine solche Studie durchzuführen müssen zudem die Studienpatienten von jedweder therapeutischen Weiterentwicklung ausgeschlossen werden, um keine Verzerrung des Ausgangs der Studie zu riskieren. Schon jetzt sind mehrere neue Medikamententwicklungen in der klinischen Prüfung.

 

d)

In der PRIORITY Studie werden andere Therapieoptionen nicht ausgeschlossen, sie werden nur nicht untersucht. Erstmalig erfolgt eine Therapiebewertung unter Einschluss der Proteomanalyse zur Stratifizierung der Patienten. Das zeigt schon als solches den Wert und die Akzeptanz der Proteomanalyse über ihre diagnostische verbesserte Erkennung der DN hinaus. Hätten nicht die oben genannten Studienbelege vorgelegen, die der G-BA und das IQWiG ausgeschlossen haben, wäre es nicht zur PRIORITY-Studie unter Einschluss der Proteomanalyse gekommen. Generell werden andere Therapeutika zur Behandlung der DN nicht ausgeschlossen. Die Studien der Proteomanalyse sehen die Leitlinien gerechte Behandlung vor. Bei Schievink et al. wird beispielsweise die RAAS-induzierte Therapie bei frühzeitiger Anwendung als effizienter hervorgehoben, als zu einem späteren Zeitpunkt. Mit der Proteomanalyse wird der frühere Therapiebeginn unterstützt. Das ist Stand des medizinischen Wissens und in vielen Studien und Reviews beschrieben.

 

III.

Die Fachkreise haben die Proteomanalyse bereits anerkannt. Die unabhängige neutrale Bewertungsstudie Cristelis et al. hat drei Studien der Proteomanalyse mit dem höchsten Evienzlevel, den internationalen gültigen Standards Oxford EBM, ausgewiesen. Auch dies wurde vom G-BA nicht bewertet.

 

Daher ist das Abwarten auf die Ergebnisse der PRIORITY in Anbetracht des ungeheuerlichen Leids, das jährlich ca. 200.000 Patienten und bis zum Zeitpunkt der Aussetzung: Juni 2020 ca. 800.000, erfahren müssen, unverhältnismäßig. Zumal der erkenntnistheoretische Mehrwert vom G-BA und IQWiG gegenüber dem Stand des medizinischen Wissens nicht benannt werden kann, der eine Aussetzung des Verfahrens rechtfertigen könnte. Ein relevanterer, in klinischen Studien zusätzlich zu dokumentierender Erkenntniswert des Nutzenbelegs ist unter den gegenwärtigen rechtsstaatlichen Erfordernissen über den bereits gezeigten Studienbeleg nicht zu erreichen. Bisher hat keine einzige Diagnostik diesen Beleg führen müssen.

Zudem haben die gesundheitsökonomische Berechnungen gezeigt, dass der Einsatz der Proteomanalyse einen durchschnittlichen Vorteil bei etwa 15% der Patienten zeigt, die mit der Proteomanalyse in einem relevant behandelbaren Zeitpunkt erstmalig erfasst werden und sich dadurch:

eine Lebensverlängerung von mindestens 2 Jahren bei einer Kostenreduktion von 10.000 Euro pro Patient und Jahr sich einstellt.

In Anbetracht der von Deutschland unterzeichneten UN-Deklarationen zur Verhinderung der Bedrohung der „westlichen Zivilisation“ durch die chronischen Erkrankungen, wie die Folgeerkrankung des Diabetes, der DN, ein zusätzliches Gebot zur rechtmäßigen Bewertung der Proteomanalyse.

 

IV.

Studien zur Validierung der diagnostischen Erkennung der diabetischen Nephropathie mittels Proteomanalyse, die allesamt nicht vom G-BA bewertet wurden:

a. Relevante Studien:

-In Zürbig et al. [12] wurde mit der Proteomanalyse bezüglich seiner Prognoseleistung in insgesamt 316 Proben von 35 Patienten mit Diabetes Typ I oder Typ II, deren Albuminwerte im Urin bei Studieneinschluss normal waren, überprüft. Die Proteomanalyse ermöglichte eine frühzeitige Erkennung der nachfolgenden Progression zur diabetischen Nephropathie bis zu 5 Jahren vor der klinischen Diagnose. Die Proteomanalyse war signifikant besser in der Prognose (AUC=0,93) im Vergleich zur Albuminurie (AUC=0,67).

-Bei Roscioni et al. [9] handelte es sich um eine prospektive multizentrische Studie basierend auf 44 Fällen und 44 Kontrollen, die aus der PREVEND-Studie (Groningen, Niederlande) und vom Steno Diabetes Center (Gentofte, Dänemark) ausgewählt wurden. Als Fälle wurden Patienten mit einem Übergang von Normo- zur Mikroalbuminurie oder von Mikro- zur Makroalbuminurie durch eine Nachuntersuchung nach 3,3 Jahren definiert. Die Proteomanalyse konnte in dieser Studienkohorte das Auftreten der Mikro- oder Makro-Albuminurie signifikant voraussagen, und auch die Vorhersage durch den klinischen Standard, GFR und Albuminurie, signifikant verbessern.

-In einer weiteren Studie von Argiles et al. [1] wurden 53-Patienten mit CKD mittels Proteomanalyse untersucht. Die Daten dieser geblindeten Studie zeigen eine signifikante Assoziation der Proteomanalyse mit dem Auftreten von harten Endpunkten (Nierenversagen oder Tod) im Verlauf (3,6 Jahre).

-Die Studie von Schanstra et al. [10] ist eine cross-sektionale, multizentrische Kohorte aus 1990 Patienten, von denen bei 522 Patienten Follow-up Daten zur Verfügung standen. Im Ergebnis übertraf die Proteomanalyse die klassische Diagnostik in Zuverlässigkeit und Genauigkeit deutlich: Die Vorhersage über das rasche Fortschreiten der Nierenerkrankung konnte durch die Proteomanalyse um 30% gegenüber der Albuminurie höchst signifikant verbessert werden.

-In einer aktuellen Studie von Pontillo et al. [7], die 2.672 Patienten mit unterschiedlichen CKD-Stadien umfasste, wurde die prognostische Qualität der Proteomanalyse mit der prognostische Qualität von Albumin verglichen, um die Entwicklung der Nierenerkrankung vorherzusagen. Die Ergebnisse zeigten, dass die Proteomanalyse die Erkrankung in den frühen Stadien signifikant besser detektiert als alle herkömmlichen Parameter, während die Albuminurie in den frühen Phasen der CKD bzw. DN kaum signifikante Prognose ermöglicht.

-In einer weiteren Studie von Pontillo et al. [8] wurde untersucht, inwiefern die Proteomanalyse die Progression von CKD aus der Frühphase der Erkrankung in Stadium 3, dem von der European Medical Agency (EMA) vorgeschlagenen Parameter für den Beginn der CKD, vorhersagen kann. Auch hier wurde in einer multizentrischen Studie in 2087 Individuen von denen 73.5% Diabetiker waren, eine signifikante Verbesserung der Vorhersage von CKD stage III mit der Proteomanalyse gezeigt werden, im Vergleich zu sämtlichen klinischen Parametern (Alter, Geschlecht, GFR, ALbuminurie, etc).

-Lindhart et al. [4] untersuchten in allen verfügbaren Urinproben (n=761) aus der DIRECT2 Studie die Fähigkeit der Proteomanalyse die Mikroalbuminurie (Endpunkt in der DIRECT2 Studie) als Surrogatparameter für diabetische Nephropathie vorherzusagen. Auch in dieser Studie konnte hoch signifikante Vorhersage durch die Proteomanalyse demonstriert werden.

b. Neutral Bewertung der Studien nach den international gültigen Kriterien der EbM:

Der systematische Übersichtsartikel von Critselis und Lambers-Heerspink [2] hat die damals vorliegenden Studien nach den geltenden internationalen Standards in der evidenzbasierten Medizin (EbM) bewertet. Hiernach erreichen drei dieser Studien über die Proteomanalyse den höchsten evidenzbasierten Level nach EbM.

 

c. Weitere Studien von geringerer Relevanz:

-Molin et al. [5] untersuchten die Präzision verschiedener Techniken bei der Diagnose von CKD. Innerhalb dieser Studie wurde aber auch eine Kohorte aus 137 Diabetes Typ II Patienten mit und ohne diabetische Nephropathie mit der Proteomanalyse bewertet. Die Genauigkeit der Proteomanalyse betrug hier 97%, besser als alle anderen Ansätze.

-In einer multizentrischen Studie (9 Zentren) von Siwy et al. [11] wurde die Proteomanalyse bezüglich seiner Diagnosegenauigkeit bei 167 Diabetes Typ II Patienten überprüft. Es wurde eine hohe Konsistenz der Proteomanalyse über die verschiedenen Zentren mit AUC-Werten zwischen 0,95 und 1,00 beobachtet, alters- und geschlechts-unabhängig.

-In einer Populationsstudie von 797 Probanden konnten Gu et al. [3] die Assoziation von der Proteomanalyse mit CKD, und auch mit CKD-Progression zeigen.

-Øvrehus et al. [6] verglichen die Proteomanalyse mit Albumin-Dipstick für die Analyse von Urinproben aus 18 Patienten mit fortgeschrittener CKD (Stufe 4-5) und 17 gesunden Kontrollen. Die Proteomanalyse in Kombination mit Albuminurie konnte den raschen Fortschritt des Nierenverlustes bei verschiedenen Typen von CKD, einschließlich Nephrosklerose, deutlich besser als Albuminurie allein prognostizieren.

 

REFERENCES

 

   1.   Argiles, A., Siwy, J., Duranton, F., Gayrard, N. et al., CKD273, a New Proteomics Classifier Assessing CKD and Its Prognosis. PLoS One 2013, 8, e62837.

   2.   Critselis, E., Lambers, H.H., Utility of the CKD273 peptide classifier in predicting chronic kidney disease progression. Nephrol. Dial. Transplant. 2016, 31, 249-254.

   3.   Gu, Y.M., Thijs, L., Liu, Y.P., Zhang, Z.Y. et al., The urinary proteome as correlate and predictor of renal function in a population study. Nephrology Dialysis Transplantation 2014, 29, 2260-2268.

   4.   Lindhardt, M., Persson, F., Zurbig, P., Stalmach, A. et al., Urinary proteomics predict onset of microalbuminuria in normoalbuminuric type 2 diabetic patients, a sub-study of the DIRECT-Protect 2 study. Nephrol Dial Transplant 2016, in press.

   5.   Molin, L., Seraglia, R., Lapolla, A., Ragazzi, E. et al., A comparison between MALDI-MS and CE-MS data for biomarker assessment in chronic kidney diseases. J Proteomics 2012, 75, 5888-5897.

   6.   Ovrehus, M.A., Zurbig, P., Vikse, B.E., Hallan, S.I., Urinary proteomics in chronic kidney disease: diagnosis and risk of progression beyond albuminuria. Clin Proteomics 2015, 12, 21.

   7.   Pontillo, C., Jacobs, L., Staessen, J.A., Schanstra, J. et al., A Urinary proteome-based Classifier for the early Detection of Decline in Glomerular Filtration. Nephrol. Dial. Transplant. 2016, in press.

   8.   Pontillo, C., Zuerbig, P., Schanstra, J.P., Ramirez-Torres, A. et al., Urinary Peptide-Based Prediction of Progression from Chronic Kidney Disease Stage II to III. Nephrology Dialysis Transplantation 2015, 30.

   9.   Roscioni, S.S., de, Z.D., Hellemons, M.E., Mischak, H. et al., A urinary peptide biomarker set predicts worsening of albuminuria in type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2012, 56, 259-267.

10.   Schanstra, J.P., Zurbig, P., Alkhalaf, A., Argiles, A. et al., Diagnosis and Prediction of CKD Progression by Assessment of Urinary Peptides. J Am Soc. Nephrol. 2015, 26, 1999-2010.

11.   Siwy, J., Schanstra, J.P., Argiles, A., Bakker, S.J.L. et al., Multicentre prospective validation of a urinary peptidome-based classifier for the diagnosis of type 2 diabetic nephropathy. Nephrology Dialysis Transplantation 2014, 29, 1563-1570.

12.   Zürbig, P., Jerums, G., Hovind, P., MacIsaac, R. et al., Urinary Proteomics for Early Diagnosis in Diabetic Nephropathy. Diabetes 2012, 61, 3304-3313.

 

 

 

Erstellt 25/10/2016 von Redakteur
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